临床试验方案设计、注册
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ClinicalTrials.gov 网站临床试验注册  
临床试验注册一直是医学文献[1~4]、通俗媒体 以及美国议会[5,6]所关注的焦点问题。
临床试验的注册库都属于网络数据库,收录临床试验的资料,兼有伦理和学术双重作用。
这些注册库确保公众对目前正在开展或既往已开展项目的了解,从而发挥伦理作用;同时还可为研究人员、期刊编辑人员和审稿专家提供一些解读研究结果所需的背景资料;通过完整罗列各项临床试验的目录清单,还可提示研究人员对当前尚未发表成果的课题加以注意。
各类试验注册库因主办机构、侧重面   (综合库还是疾病专库) 以及所收录试验信息内容等多种标准不同而彼此有别。
国际医学期刊编辑委员会 (ICMJE)   等多个团体均主张注册库应实行非盈利机构管理、对注册户和用户免费开放等原则。

试验注册库有别于研究成果库:
前者收录的通常是研究方案和研究对象招募情况,而后者则收录研究结果。  
目前,国际上能符合ICMJE原则的最大临床试验注册库就是美国的ClinicalTrials.gov网站,包含了约35   000项试验;还有英国的国际标准随机对照试验项目编号登记库,约有试验5050项。本文着重谈谈在ClinicalTrials.gov网站进行试验注册的要点,但由于其中的大部分原则也适用于其他注册库的注册过程,文章内容因而显得简明实用。    

背景
ClinicalTrials.gov网站是由美国卫生研究所 (NIH) 下属国家医学图书馆运作的一个注册库[1],收录了全   球由国家拨款或私募经费资助的各项试验目录。创建该库的初衷是为了帮助那些患有致命性疾病患者找到   意愿参与的合适试验项目。自此以后,该库的用途越来越多,用户类型也多种多样 (表1)。
美国ClinicalTrials.gov网站的试验注册对国内外注册户均不收费。只要能上网,任何人都可以免费使用该注册库。    
关于临床试验注册有哪些政策 :
有不少关于试验注册的政策和规则,其中一些主要政策见表2。此外,NIH对其资助的一切试验   都有注册,注册工作一般由NIH工作人员来承担。但是,研究人员应该核对一下自己的试验项目记 录,确保信息的准确和完整。  
哪些试验项目必须注册:
任何在人体实施的医学生物研究或健康相关性研究,只要符合下列情况,均属于ClinicalTrials.gov 网站所受理 (和招揽) 的范围:
(1)   研究项目已经机构审查委员会 (IRB) 或等同资质单位的批准;
(2)   研究项目符合卫生行政部门的相关法规。目前正在IRB审查的试验项目也可先注册,再等审批结果。这个网站注册库里目前已经登记了各种观察性研究和干预性研究   (包括药物、器械和手术等干预方式),按照表2所列政策必须注册的项目仅占一部分而已。注册时间随意,就算在结题后也可以。但也有很多政策规定注册时间必须在招募首例受试者之前。  
如何注册 :
 ICMJE通告规定注册时间“必须在患者开始招募的当时或之前” [9],而本文所提到的其他政策规定注册时间必须在首例受试者招募以后21d内。   ClinicalTrials.gov采用联网的试验方案注册系统 (PRS)   (http://prsinfo.clinicaltrials.gov)。为了尽量减少重复,也便于质量控制,试验注册时一般采用  “机构帐户”。PRS网站上提供现有的机构帐户列表,还可为用户指引试验项目的正确帐户。举例来说,无论某试验的资助经费来源于国家拨款 (如NIH)、私募资金   (例如药厂)   还是基金会,都必须采用机构帐户注册。必要时可按PRS系统指南创建新帐户。很多试验是在多个地点开展的,切记这种试验只能注册1次,注册时要把所有地点都列上去。研究人员和资助方应彼此沟通落实好试验注册的责任方。有关确定或使用注册帐户的任何疑难均可提交至register@clinicaltrials.gov。确定好帐户以后,经过帐户管理员的联系,收取登录信息。这时就会看到“快速启动导引”   (Quick start guide),将“牵”着注册户走完试验注册的全程。
 在PRS告示页面 (http://prsinfo.clinicaltrials.gov) 点击“试验注册须知” (Trial registration  require-ments)   后就可见到所有的资料项列表。
注册用户应该知道,某些填报项是ClinicalTrials.gov所要求的,如果没有在这些栏框里填入合适的信息,注册过程就不能完成。有些资料项可以选填,但也可能是某些政策所规定的必填项   (例如ICMJE)[11]。我们提倡用户填完所有的填报项,这样将提供最为翔实的试验资料。根据注册户反映,此过程需要10 ~ 20min。  
资料项填写完毕后,由ClinicalTrials.gov网站质控员对所提交材料进行审核,可能要求注册申请人对某些项目进行阐述或更正。之后,该材料将在2 ~   5个工作日内得以公示。   由于材料中含有研究对象的招募情况,因此必须随时予以更新。
ClinicalTrials.gov网站人员在研究招募期间将每隔6mo提醒注册户更新资料一次,但如果招募情况和研究方案有所变动,或又新增其他信息   (例如发表论文的链接地址),就应尽快对现有材料进行补充。所有更改均按日期排序,可在  www.clinicaltrials.gov/archives公示页面查到,而在 ClinicalTrials.gov的主页面将显示最新的更改。  

试验注册过程所应考虑的要点:
避免常见的问题   如表1所见,临床试验注册库用户的背景和感兴趣内容多种多样。例如,患者可能打算参与试验,同时可能还要对面临的各种选择加以考虑。一般来讲,有意参与者是通过病种类型或干预方式来查找试验的,所以此项资料必须准确、完整。

IRB可能会利用注册库的帮助来评估某个特定试验:
注册库可提供所有相关的既往研究项目清单 (包括已发表和未发表项目),还可帮助IRB确定目前在研项目  (临近发表阶段) 是否与审批项目有关联或相重复。   期刊编辑和审稿专家可能会利用注册库以确认提交上来的论文是否与最初注册时的设计方案相吻合   (方案修改内容也已记录在库,并对外开放)。
另外,期刊编辑还可通过注册库了解某研究项目的背景,包括同一研究课题的所有在研项目和已结题但尚未发表的项目。   系统评价专家可能会利用注册库以确认某个特定课题的所有已发表和未发表研究项目,并确认研究方案中的关键元素,例如具体干预手段等等。信息质量、搜索引擎效率及其逻辑算法,是一个注册库的多方适用性之本。
注册过程的常见问题:
研究项目注册的必要性判断:   某个特定研究项目按照法律、ICMJE或其他政策规章是否必须注册,有时还真拿捏不准。只要该研究项目达到ClinicalTrials.gov网站上的要求   (在人体受试者中研究各种健康指标或生化指标),一般来说还是注册为宜。如果对研究项目注册的必要性有何疑问,可联系register@clinicaltrials.gov。  
研究项目的多中心设计和复杂设计 :  对于多中心研究项目,如果各中心所遵循的研究方案一样,而且研究数据也将进行汇总分析,则通常应作单一研究项目看待。这种研究项目不管包括几个研究中心,都只须注册1次。有些研究项目究竟应该作为1项还是多项来注册,可能较不明确。例如,某些疫苗研究项目将研究第1阶段的受试者重新进行随机分组,以便加入研究的后续阶段。如果对研究项目注册方式有何疑问,可联系   register@clinicaltrials.gov求助。  
研究类型 :  注册户应该指出其试验项目属于观察性研究抑或干预性研究。
研究类型这一项,决定了注册库就研究设计所要提出的其他询问内容,因而较为关键。各个填报项的详细定义可参见http://prsinfo.   clinicaltrials.gov网站的“填报项定义”栏目。
所谓干预性研究:系指研究人员干涉和前瞻性指定受试者接受某种特定的干预措施,其分组过程可以随机也可以非随机。
观察性研究:仅需研究人员对预先界定的一组受试者进行结果观察,但对受试者接受何种干预手段并不加干涉。由于两种类型的研究都有可能用到药物干预,因此研究人员常对研究类型这一项混淆不清。
诊断、治疗或其他类型的干预手段既可出现于干预性研究,也可出现于观察性研究。  
病种类型   :作为研究焦点的1种或多种疾病类型应在此予以列出,并尽可能采用医学主题词表 (MeSH)  术语。医学主题词表是由美国国家医学图书馆为医学文献索引而制订的一套控制词表。
预防研究项目:通常应该把所预防的病种列出来。卫生服务性研究项目不一定涉及到具体的病种,那就把研究焦点罗列出来,例如“医疗差错”、“处方用药量”或“出院率”  等。  
干预手段 :  对于随机对照试验或其他具有两组或多组分层的试验,必须分别说明各研究组所采用的干预手段。
药物性干预:应该尽量采用通用名,如果尚未有通用名,可采用厂家的系列编号或化学名。器械名称应该尽可能表述完整,采用规范命名[例如采用英国牛津郡莱得里市国际医疗器材命名机构   (GMDN)   的方法][12]。包括疫苗在内的生物制剂也应予以详细描述。尽管“肺炎球菌疫苗”的说法看上去好像很具体,但这样的疫苗却可能有多种型号,必须让人知道所检测的疫苗属于哪种型号才行。在任何情况下,一旦具备商品名之后,还要对本项资料加以修改,将商品名加进去   (并保留原来的名称)。  
主要和次级终点指标  : 终点指标必须包含具体的指标名目 (例如某一具体的评估量表)   以及测定时间。举例来说,采用“心血管疾病的1y病死率”作为终点指标输入项就优于“病死率”。这一项所填内容尽管千差万别,但我们觉得,如果按照期刊论文摘要对终点指标的描述来填写,其翔实程度一般都恰到好处。  
结论  : 临床试验注册工作可有多种不同的服务目的。希望资助方和研究方都能踊跃注册,并尽可能提供翔实资料,使涉及人体受试者的药物或健康相关性研究项目得以完整地展示给公众。
参考文献 :
 1 Zarin DA, et al. N Engl J Med 2005;353:2779�2787
 2 Krleza-Jeric K, et al. BMJ 2005;330:956�958  
 3 Korn D, et al. PLoS Clin Trials 2006;1:e1
 4 The future of drug safety: promoting and protecting the health of the public.  Washington,
     DC: Institute of  Medicine, 2006  
5 Bayer's duplicity on drug safety. New York Times. October 4, 2006, Section A;  30  
6 Enhancing drug safety and innovation act of 2006, Stat 3807
7 Guidance for industry: information program on clinical trials for serious or  life-threatening
   diseases andconditions. Washington, DC: U.S. Department of  Health and Human Services,
    Food and Drug Administration, Center for Drug  Evaluation and Research, Center for
    Biologics Evaluation and Research, 2002  
8 De Angelis CD, et al. N Engl J Med 2005;352:2436-2438
9 DeAngelis CD, et al. JAMA 2004;292:1363-1364  
10 World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform.
    2006.  Available at:  http://www.who.int/ictrp/en/. Accessed January 18, 2007  
11 Drazen JM,et al. N Engl J Med 2007;356:184-185  
12 Global medical device nomenclature.
      Available at:   http://www.gmdn.org/index.xalter. Accessed November 11, 2006      
    【英文原件请参阅 CHEST 2007;131:909-912】