临床试验注册与发表

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临床试验(ClinicalTrial)
按照国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》中临床试验的定义,临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。 临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和EAP临床试验。
中文名:临床试验。
外文名: ClinicalTrial
组  成: 分为I、II、III和EAP临床试验。
目  的:确定试验药物的疗效与安全性。
临床试验的伦理学要求
在国外,把参加临床试验的人员称作志愿者,国内一般称为“受试者”,志愿者里面有健康的人,也有病人,这主要看是参加什么样的试验。我们平时接触最多的试验,还是由病人参加的,目的在于考察新药有没有疗效,有没有副作用的试验,换另一种更直白的说法,就是在一个新药正式上市前,医生让病人服用(使用)这个新药,当然这必须得到病人的同意,经过一定的疗程后,看看这个药的疗效和副作用情况。
临床试验最重要的一点就是必须符合我们的伦理要求,就是说参加试验的是人,必须尊重他(她)的人格,参加试验必须符合参加试验者的利益,在这种前提下,试验才能做。而且在试验期间,参加者可以不需要任何理由,而不再继续进行试验,他(或她)的选择,包括医生在内的所有人都无权干涉。总之,精心设计、操作的临床试验,是提高人类健康,寻找新的治疗药物和方法的,最快最安全的途径。
Ⅰ期临床试验
包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验,为制定给药方案提供依据。包括:耐受性试验:初步了解试验药物对人体的安全性情况,观察人体对试验药物的耐受及不良反应。 药代动力学试验:了解人体对试验药物的处置,即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。
① 试验开始前必须获得国家食品药品监督管理总局(简称CFDA)药物临床试验批件。
② 临床研究方案设计,记录表编制,SOP制定。
③伦理委员会审定I期临床研究方案、知情同意书、病例报告表等试验相关文件。
④研究人员培训,I期病房的准备
⑤ 通过体检初选自愿受试者,然后进一步全面检查,合格者入选。
⑥试验开始前,对合格入选的受试者签订知情同意书。
⑦单次给药耐受性试验
⑧多次给药耐受性试验
⑨数据录入与统计分析
⑩ 总结分析
Ⅱ期临床试验
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验,常采用双盲随机平行对照试验(Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled ClinicalTrial)。双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药,并只标明A药B药,试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时,可采用双盲双模拟法(Double-Blind, Double Dummy Technique),即同时制备与A药一致的安慰剂(C),和与B药一致的安慰剂(D),两组病例随机分组,分别服用2种药,一组服A+D,另一组服B+C,两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。
Ⅲ期临床试验
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同,但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验(Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial)。某些药物类别,如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响,还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等,则Ⅲ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数,还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计,并做出周密的安排,才能获得科学的结论。
Ⅳ期临床试验
IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
IV期临床试验技术特点:
① Ⅳ期临床试验为上市后开放试验,不要求设对照组,但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样 本随机对照试验。
② Ⅳ期临床试验病例数按SFDA规定,要求>2000例。
③ Ⅳ期临床试验虽为开放试验,但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。
EAP临床试验(expanded access program)
EAP临床试验是指制药企业为了让患有严重疾病且不适合参加对照试验的患者,在特定的条件下,能够得到正处于临床试验阶段的研究新药的治疗,而开展的一类临床试验。
绝大部分的新药临床试验采用对照的设计以评估新药的安全性和有效性。来自这些临床试验的数据通常可被用于决定该药是否安全有效,并作为药物上市申请的基本依据。但有时,病人由于自身健康状况,年龄及其他因素不符合参加这些对照试验的条件,或其他原因不能被入选(例如,病人居住地距离临床研究中心过远)。
这些患有严重疾病的患者有可能能从新药的治疗中获益,但却不能参加该药的临床试验。为了使这一类的病人也能受益,美国国家药监局FDA允许这类药物的生产企业向那些病人提供在特定条件下获得新药治疗的机会,称之为“扩展的途径”。
参数范例
试验阶段
目的
参数
例数
Ⅰ期
开放、剂量递增
Ⅰ期
开放、单剂或多剂
确定新药的最大耐受
获得新药的药代动力
学资料
不良事件、临床实验室结果,和其他特殊检查
生物样本中的药物浓度,分析代谢
剂量与暴露的关系,及有无蓄积
参见《药品注册管理办法》
一般20-30例
随机、双盲(也可不设盲)、
对照试验
在特定的人群中,确定
药物的有效性
有效性终点指标,和安全性资料
 不少于100例
随机、双盲、阳性药对照
在较大样本中确定药
物的安全性和有效性
有效性终点指标,和安全性资料
 不少于300例
IV
开放、不设对照组(也可进行小样本随机对照)
进一步考察新药的安全有效性药物的疗效、不良反应    >2000例
EAP临床试验为不适合参加临床试验的患者提供新药治疗有效性终点指标,和安全性资料

临床试验注册中心


北美临床试验数据中心:www.clinicaltrials.gov


北美临床试验数据中心由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)组织其所属单位国立医学图书馆(National Library of Medicine,NLM)与美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)合作开发,并于2000年2月正式运行。目前包含了由NIH、其他联邦机构和私人企业所资助的293 053个临床试验。这些研究在美国境内所有50个州和207个国家进行。在这293 053个临床试验中,美国最多,有117 383个,占40.05%;而中国有13 316个临床试验注册。


中国临床研究注册中心:www.chictr.org.cn


中国临床试验注册中心是世界卫生组织国际临床试验注册平台的一级注册机构,注册程序和内容完全符合WHO国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)和国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)的标准。目前包含了来自全国19 886个临床试验注册。


BMC临床试验注册中心:www.isrctn.com


ISRCTN注册中心是由BioMed Central管理,目前包含来自全球17682个临床试验注册,英国最多,有9579个,占54.17%;而中国有336个临床试验注册。


更多临床试验注册中心:www.who.int/ictrp/en


WHO国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)的主要目标就是促进所有临床试验WHO试验注册数据集的预期注册以及公众对该信息的可访问性。ICTRP一站式检索入口的目标是提供对正在进行和已完成临床试验信息的单点访问,并且提供含试验注册数据集的可检索的数据库,这些数据集都是由全球符合内容和质量控制标准的数据供应商提供的,包括16个WHO一级注册机构和2个合作注册中心。

北美临床试验注册中心简介

一种新药或干预措施的临床试验注册,指在试验的起始阶段将试验的重要信息在公开的临床试验注册机构进行登记,以便向公众、卫生从业人员、研究者和赞助者提供可靠的信息,使临床试验的设计和实施透明化,并使所有人都可以通过网络免费查询和评价注册的临床试验。

内容

北美临床试验数据中心包含了由NIH、其他联邦机构和私人企业所资助的125 227个临床试验。这些研究在美国境内所有50个州和179个国家进行。北美临床试验数据中心每月有超过5 000万的页面浏览量和每天超过65 000的浏览者。在这102 817个临床试验中,美国最多,有52 381个,占50.95%;而中国境内有7 420个临床试验。

数据来源

北美临床试验数据中心中的信息都是由临床试验的资助者或负责人注册登记的,数据库不对试验信息的准确与否进行审核,因此要求注册人自身就要保证其登记的数据真实有效。并且只有在经过伦理委员会的批准以及符合当地国家级卫生部门的要求后,申请人才能向数据库提出注册申请。向临床试验数据库提交研究信息必须有一个草案注册系统(Protocol Registration System,PRS)的账号。账号主要分为两种:一种是单位账号,针对多个使用者,并且用于在一个机构内进行的多个临床试验注册;另一种是个人账号,主要是用于单独研究者的临床试验注册。

特点

(1)美国临床试验数据库注册较为方便,也易于管理和检索。该数据库注册不需要费用,并且注册程序较为简便;该数据库是由美国政府部门NLM主持运行,不存在因财务问题而停止数据库的可能性;对公众免费开放、具有保证试验注册数据有效性的措施。
(2)临床试验注册不需要对数据进行准确性审核,将此项工作交由各临床试验所属的卫生机构负责,只有NLM收到国内/国际卫生机构的试验真实性证明时,才将此项临床试验对公众进行公布。这项规定使得NLM的工作量大为减少,并且可以提高该临床试验的真实性。
(3)检索结果采用条目化的结构进行编写,层次结构严密,逻辑性强,使得内容清晰明确,便于阅读查找。
(4)数据库每日更新,可以保证公众在浏览数据库时得到最新的临床试验信息。
(5)检索方式较为灵活,并且系统可自动对检索词的同义词进行检索,避免漏检的情况发生;还可以自动处理检索词的拼写错误。

重要性

世界主流的近千家杂志均认可北美临床注册中心的注册记录,没有经过注册的临床试验类稿件可能因此被拒稿,甚至可能失去投稿的机会。根据WHO临床试验注册和国际医学杂志编辑委员会的要求,所有以人体为研究对象的上市、未上市药物、装置和设备、外科、咨询等的随机/非随机对照试验、对照/非对照临床研究,在招募患者之前都需要将试验设计的有公关信息注册在临床试验注册库上。要求注册申请者以英文填写包括研究资助者、实施者、主要测量指标等20多条的信息,每3月跟踪已注册试验的结果。 [1]
注册的流程与步骤
★ 第1步,临床试验方案的设计:依据临床研究质量管理规范(GCP)。
★ 第2步,方案的首次注册:在北美临床试验注册中心注册。
★ 第3步,定时公布临床试验结果:每3个月在注册中心更新数据。